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權威解讀來了!為什么他們獲得了2019諾貝爾生理學或醫學獎?-夢之網科技

夢之網科技?2019-10-07?文章動態?

科技日報記者 房琳琳 何屹 實習生 張臨謙

今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現,解釋了生命中最重要的氧氣適應過程的機制。他們為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現,也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

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氧氣的化學式為O2,約占地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關重要,幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣,將食物轉化為有用的能量。奧托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者,他揭示出,這種轉換是酶促過程。

在進化過程中,生命體發展了確保向組織和細胞充分供氧的機制。頸動脈作為大血管,包含專門的細胞,可以感應血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎成果發現,頸動脈體進行血氧感知后,通過與大腦直接通信來控制呼吸頻率。

缺氧誘導因子(HIF)被發現

除了對低氧水平(低氧)進行頸動脈體控制的快速適應外,還有其他一些基本的生理適應性。對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)激素水平的升高,這會導致紅血球產量的增加(促紅細胞生成)。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知,但是這種過程如何由氧本身控制仍然是個謎。

格雷格·L·賽門扎研究了EPO基因,以及如何通過改變氧氣含量來調節它。通過使用基因修飾的小鼠,顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。

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格雷格·L·賽門扎

彼得·拉特克利夫爵士還研究了EPO基因的氧依賴性調節,兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中都存在氧傳感機制,而不僅存在于通常產生EPO的腎細胞中。這些重要發現表明,該機制在許多不同的細胞類型中是通用的。

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彼得·拉特克利夫爵士

賽門扎希望確定介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質復合物,該復合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結合。他稱這種復合物為缺氧誘導因子(HIF)。賽門扎致力于純化這種誘導因子,并作出了包括鑒定編碼HIF基因在內的關鍵發現。

1995年,他發現缺氧誘導因子由兩種不同的DNA結合蛋白組成,這兩者分別被命名為HIF-1a和ARNT。由此,研究人員可以著手探索整個氧傳導機制的參與部分和其工作機理了。

林道氏病(VHL)竟成“合作伙伴”

當氧氣水平很高時,細胞中幾乎不含HIF-1α。但是,當氧含量低時,HIF-1α的量增加,因此它可以結合并調節EPO基因以及其他具有HIF結合DNA片段的基因。

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幾個研究小組表明,通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而,在正常氧氣水平下,一種被稱為蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1α。在這種情況下,一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質。但泛素如何以氧依賴的方式結合HIF-1α,仍然是一個核心問題。

答案來自一個意想不到的方向。

在賽門扎和拉特克里夫探索EPO基因調控的同時,癌癥研究人員小威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征,即馮·希佩爾·林道氏病(VHL疾病)。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風險急劇增加。

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小威廉·凱林向諾獎官方發送了一張自拍照

凱林的研究表明,VHL能基因編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質,而缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因,但當VHL基因重新引入癌細胞后,則恢復了正常水平。

這是一個重要線索,表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。然后,拉特克利夫和他的研究小組又做出了一個關鍵發現:證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。這一成果最終將VHL與HIF-1α直接聯系起來。

氧氣感應機制謎題終于“破解”

然而,科學家仍然缺少對氧含量如何調節VHL與HIF-1α之間相互作用的理解。

對這一答案的搜索,集中在已知對VHL依賴的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定部分,凱林和拉特克里夫都懷疑,氧感測作用機制的關鍵,應該在該蛋白結構域中的某個位置。

2001年,在兩篇同時發表的文章中,他們表明,在正常的氧氣水平下,羥基會在HIF-1α的兩個特定位置處添加。

文章關鍵詞
醫學
細胞
諾貝爾
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