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斬獲諾獎的氧感知機制:貧血、癌癥、胎兒都和它有關-夢之網科技

夢之網科技?2019-10-07?文章動態?

氧氣,分子式O2,是氧元素最常見的單質形態,按體積來算在大氣中大約占21%,在標準狀況下是氣體,不易溶于水,密度比空氣略大。這種普遍為人所知、人類賴以生存的重要物質,成為了2019年諾貝爾生理學或醫學獎的主角。

來自哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所的威廉 喬治 凱林(William G. Kaelin)、來自牛津大學和弗朗西斯 克里克研究所(Francis Crick Institute)的彼得 約翰 拉特克利夫(Peter John Ratcliffe),以及約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的格雷格 倫納德 塞門扎(Gregg Leonard Semenza),成為了新晉諾獎得主。這三位均生于上世紀50年代的科學家,因“革命性地發現細胞在分子水平上感知氧氣的基本原理”而榮獲此獎。

氧的地位毋庸置疑。它是動物生命所必需的:被存在于幾乎所有動物細胞中的線粒體所利用,從而將食物轉化為有用的能量。然而,幾個世紀以來,人們雖然了解氧的重要性,但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。

上述三位科學家從各自的領域出發,最終匯聚并共同解決人類謎團,揭示了生命中最重要的適應性過程之一的機制。他們的發現為我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎,也為有望對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

諾獎級前期探索

動物細胞如何將食物轉化為有用的能量?在三位新晉諾獎得主之前,一些前輩科學家們已經開始探索之路。

據諾貝爾官網資料顯示,德國生理學家及醫生Otto Warburg曾提出,這種轉化是一種酶的過程。1931年,Warburg因“發現呼吸酶的性質及作用方式”被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

另外,可以想象的是,在進化過程中,為確保組織和細胞有足夠的氧氣供應會發展出相應的機制。這里必須提到頸動脈體(carotid body),它是頸動脈分支附近的一個化學受器,與頸兩側的大血管相鄰并含有特殊的細胞,能偵測動脈血中的氣體分壓,主要是血氧及二氧化碳,此外也能感測pH值及溫度。

1938年,諾貝爾生理學或醫學獎授予了比利時醫學家Corneille Heymans,以表彰其“發現通過頸動脈體的血氧感應是如何通過與大腦直接交流來控制呼吸頻率”。

HIF登場

除了頸動脈體調控快速適應低氧水平(缺氧)外,還有其他一些基本的生理適應。

缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平的升高,EPO會增加紅細胞的生成。這種激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知,但這一過程本身是如何被氧調控仍是一個謎。

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Gregg Leonard Semenza

塞門扎研究了EPO基因,以及它是如何被不同的氧水平調控。通過基因修飾小鼠,塞門扎發現位于EPO基因旁的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。同時,拉特克利夫也研究了EPO基因的氧氣依賴調節。

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Peter John Ratcliffe

兩個研究小組都發現,不僅僅是在通常產生EPO的腎臟細胞中,幾乎所有組織中都存在氧感知機制。

這些重要的發現表明,該機制是普遍的,并在許多不同的細胞類型中發揮功能。

隨后,塞門扎希望找出介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質復合物,它以一種依賴氧的方式與DNA片段結合。他將這種復合物命名為為缺氧誘導因子(HIF)。塞門扎開始了對HIF復合物的廣泛研究,并于1995年發表了一些重要的發現,包括編碼HIF的基因的鑒定。研究還發現,HIF包含兩種不同的DNA結合蛋白,即所謂的轉錄因子,現在被稱作HIF-1α和ARNT。

基于上述成果,研究人員可以開始著手解決,還有哪些因素參與其中,以及氧感知機制是如何運作的。

VHL:意想不到的幫手

研究已知,當氧含量很高時,細胞含有的HIF-1α很少。然而,當氧含量很低,HIF-1α數量增加,以便它可以結合,從而調節促紅細胞生成素基因。

而在正常氧含量水平下,一種被稱作蛋白酶體(proteasome)的細胞機制(Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此獲得2004年諾貝爾化學獎),會降解HIF-1α。在這種情況下,小肽泛素(ubiquitin)會結合HIF-1α蛋白。泛素是蛋白酶體降解的標記,而泛素如何以一種氧依賴性的方式結合HIF-1α仍然是一個核心問題。

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William G. Kaelin

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