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諾獎得主的華人學生:他的實驗室像是煉丹爐-夢之網科技

夢之網科技?2019-10-10?文章動態?

諾獎得主的華人學生:他的實驗室像是煉丹爐-夢之網科技

楊海峰與其博士后導師、2019年的諾獎得主威廉·凱林(William G. Kaelin),圖片由楊海峰提供

訪談 | 葉水送、陳曉雪

責編 | 李娟

2019年10月7日,來自哈佛醫學院丹納-法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)教授威廉·凱林(William G. Kaelin),牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)教授彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及來自約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)教授格雷格·塞門扎(Gregg Semenza),因在細胞對氧氣感知和適應領域的發現共享了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。此前,這三位研究者也已因這項研究獲得了2016年拉斯克獎。

值得一提的是,兩位美國學者在這一領域的開創性貢獻同上世紀的一批中國博士后的工作密不可分,如塞門扎實驗室的王廣良、江秉華,凱林實驗室的楊海峰等。三人現在分別在美國大冢制藥公司、美國愛和華大學以及美國托馬斯·杰佛遜大學任職。

具體來說,王廣良博士率先發現HIF-1,江秉華教授率先克隆出HIF-1基因,楊海峰教授則發現腫瘤抑制基因VHL與HIF結合的調控機制。

全球首個缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)——羅沙司他的I期、II期以及III期臨床試驗也是在中國率先完成,并獲得國家藥品監督管理局(NMPA)審批上市,成為首個在中國率先獲批的First-in-Class的創新藥。

10月8日,《知識分子》采訪到曾在凱林實驗室做博士后研究的楊海峰和張青,他們都是武漢大學生物系生化專業的本科生。

《知識分子》:聽到凱林教授獲獎,你的心情如何?

楊海峰:我覺得非常高興和欣慰。在預期之中,但也在意料之外。我們都叫他比爾(Bill)。他前幾年前得了拉斯克大獎,因此得諾獎的可能性很大,但拿不拿得到以及什么時候拿都不確定。我自己覺得這是科學的勝利,是造福全人類的一個進步。

《知識分子》:你覺得這個領域為何被諾獎委員會認可?

楊海峰:這是一項基礎科研的發現,但有極深廣的生理、病理的衍生影響。人不吃可以活一兩月,不喝可以活一星期,不呼吸幾分鐘就不行了,其重要性可想而知。

《知識分子》:你當時是如何參與凱林的這項獲獎工作?

楊海峰:我是比爾這項工作的主要參與人之一。第一作者Mircea Ivan 發現了低氧誘導因子(HIF)肽上的脯氨酸羥基化是和腫瘤抑制基因VHL結合必須的蛋白質修飾,但不清楚HIF和VHL的結合是否受氧氣調控。當時同領域另一實驗室的學者在Nature 撰文稱氧氣缺失不影響這倆個蛋白的結合,同實驗室也有兩位博士后得到了同樣結論。

但我仔細考慮了之前的實驗過程,發現把細胞從缺氧環境拿出來的最后一兩分鐘里,細胞接觸到了氧氣。于是,我改進了這個操作,把細胞拿出后,在幾秒之內迅速將其變性裂解,再用VHL far-western來檢測兩個蛋白是否還能結合,果然發現缺氧情況下VHL看不見HIF了。當時比爾拿著X光片成像結果非常高興,因為這表明了VHL在缺氧情況下對HIF視而不見,在有氧時緊密結合并導致HIF的降解。如果不是這樣的,那么HIF脯氨酸的羥基化,VHL和HIF的結合就不是氧氣感知的分子機理,整個現象就沒有重大的生理意義了。

比爾獲得蓋爾德納獎(Gairdner)和拉斯克大獎之后,都給我寄信對我的工作表示感謝。在脯氨酸羥基化被發現后,我們和Memorial Sloan-Kettering的Nikola Pavletich合作,解出了HIF肽和VHL蛋白結合下的結構,更深地了解了脯氨酸羥基化為什么這么重要,還發現腎癌導致的VHL突變是如何破壞這一結合。相關結果發在了Science雜志上。

《知識分子》:在你們眼里, 凱林是一個什么樣的人?

楊海峰:他是一位堅定的理想主義者,有著高尚情懷。他的身上有一股劍氣,極其犀利,能在最短的時間內找出你在科研上的弱點,并且毫不留情地指出,讓你想法應對改正。他是一位真正的精神上的貴族,有著對真理永不停息的追求和熱愛。

《知識分子》:去年12月,HIF脯氨酰羥化酶抑制劑——羅沙司他,在中國率先獲批上市,從基礎到應用這一領域正在造福人類健康,對此你如何看待?

楊海峰:羅沙司他是琺博進(Fibrogen)公司的HIF修飾酶抑制劑。在美國還有HIF-2 alpha的抑制劑,正在做腎癌治療的后期臨床試驗,我們已經知道(它)也有效果了。更多的應用成果還會源源不斷地出現,因為氧氣感受機理控制的生理病理過程非常多。

《知識分子》:目前,你主要專注于哪一領域的研究?

楊海峰:我的實驗室還是專注在腎癌研究領域,但是關注的分子是抑癌基因PBRM1 和BAP1,它們的功能和VHL、HIF緊密相關。

《知識分子》:當年在凱林實驗室的博士后訓練,給你的科學生涯帶來怎樣的幫助?

文章關鍵詞
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